スクリプトの書き換え：癌を治療するための代替RNAスプライシングをターゲットにする

編集者は、どのシーケンスを維持し、どのシーケンスをカットするかを決定することにより、ドラマ、コメディ、または同じ原料のスリラーを作成できます。

California [US], March 16 : Alternative RNA splicing is similar to a movie editor cutting and rearranging scenes from the same video to produce distinct versions of a film. By deciding which sequences to keep and which to cut, the editor can create a drama, a comedy, or even a thriller from the same raw material.

カリフォルニア[私たち]、3月16日：代替RNAスプライシングは、映画の編集者のカットと再配置のシーンに似ています。編集者は、どのシーケンスを維持し、どのシーケンスをカットするかを決定することにより、ドラマ、コメディ、または同じ原料のスリラーを作成できます。

Similarly, cells splice RNA in various ways to make a wide range of proteins from a single gene, fine-tuning their activity to meet specific needs. However, when cancer rewrites the script, this process is disrupted, promoting tumor growth and survival.

同様に、細胞はさまざまな方法でRNAをスプライスして、単一の遺伝子から幅広いタンパク質を作り、特定のニーズを満たすために活動を微調整します。ただし、がんがスクリプトを書き換えると、このプロセスが破壊され、腫瘍の成長と生存が促進されます。

In a recent study, scientists from The Jackson Laboratory (JAX) and UConn Health not only show how cancer hijacks this tightly regulated splicing and rearranging of RNA but also introduce a potential therapeutic strategy that could slow or even shrink aggressive and hard-to-treat tumors. This discovery could transform how we treat aggressive cancers, such as triple-negative breast cancer and certain brain tumors, where current treatment options are limited.

最近の研究では、Jackson Laboratory（JAX）とUConn Healthの科学者は、RNAのこの厳密に調節されたスプライシングと再配置をハイジャックするだけでなく、攻撃的で困難な腫瘍を遅くまたは縮小する可能性のある潜在的な治療戦略を導入することを示しています。この発見は、現在の治療オプションが限られているトリプルネガティブ乳がんや特定の脳腫瘍など、攻撃的な癌の治療方法を変えることができます。

At the heart of this work, led by Olga Anczukow, an associate professor at JAX and co-program leader at the NCI-designated JAX Cancer Center, are tiny genetic elements called poison exons, nature's own "off switch" for protein production. When these exons are included in an RNA message, they trigger its destruction before a protein can be madepreventing harmful cellular activity. In healthy cells, poison exons regulate the levels of key proteins, keeping the genetic machinery in check. But in cancer, this safety mechanism often fails.

この作品の中心にあるのは、JAXの准教授であり、NCIが指定したJax Cancer Centerの共同プログラムリーダーであるOlga Anczukowが率いており、Poison Exonsと呼ばれる小さな遺伝的要素であり、タンパク質生産のための自然の「オフスイッチ」です。これらのエクソンがRNAメッセージに含まれると、タンパク質が有害な細胞活動を包み込む前に破壊を引き起こします。健康な細胞では、毒エクソンは重要なタンパク質のレベルを調節し、遺伝子機械を抑制します。しかし、がんでは、この安全メカニズムはしばしば失敗します。

Anczukow and her team, including Nathan Leclair, an MD/PhD graduate student at UConn Health and The Jackson Laboratory who spearheaded the research, and Mattia Brugiolo, a staff researcher who contributed his expertise, discovered that cancer cells suppress poison exon activity in a critical gene called TRA2b. As such, levels of TRA2b protein increase inside cancer cells, causing tumor proliferation.

UCONN HealthのMD/PhD大学院生であるNathan Leclairと、研究を主導したJackson Brugioloは、彼の専門知識を提供したスタッフの研究者であるJackson Brugioloを含むAnczukowと彼女のチームは、がん細胞がTra2bと呼ばれる重要な遺伝子の毒エクソン活動を抑制することを発見しました。そのため、TRA2Bタンパク質のレベルは癌細胞内で増加し、腫瘍の増殖を引き起こします。

Furthermore, the team found a correlation between levels of poison exons and patient outcomes. "We've shown for the first time that low levels of poison exon inclusion in the TRA2b gene are associated with poor outcomes in many different cancer types, and especially in aggressive and difficult-to-treat cancers," said Anczukow. These include breast cancer, brain tumors, ovarian cancers, skin cancers, leukemias, and colorectal cancers, Anczukow explained.

さらに、チームは、毒エクソンのレベルと患者の転帰との間に相関があることを発見しました。 「TRA2B遺伝子への低レベルの毒エクソン包含は、多くの異なる癌タイプ、特に攻撃的で治療が困難な癌において低い結果と関連していることを初めて示しました」とAnczukow氏は述べています。これらには、乳がん、脳腫瘍、卵巣癌、皮膚がん、白血病、結腸直腸癌が含まれます、とAnczukowは説明しました。

Anczukow, Leclair, and Brugiolo then went on to see if they could increase the inclusion of the poison exon in the TRA2b gene and reactivate the kill switch. They found their answer in antisense oligonucleotides (ASOs)synthetic RNA fragments that can be designed to increase poison exon inclusion in specific ways. When introduced into cancer cells, ASOs effectively flipped the genetic switch, restoring the body's natural ability to degrade excess TRA2b RNA and inhibit tumor progression.

Anczukow、Leclair、およびBrugioloは、TRA2B遺伝子にポイズンエクソンの包含を増加させ、キルスイッチを再活性化できるかどうかを確認しました。彼らは、特定の方法で毒エクソンの包含を増加させるように設計できるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASOS）合成RNAフラグメントで答えを見つけました。癌細胞に導入されると、ASOSは遺伝的スイッチを効果的に反転させ、過剰なTRA2B RNAを分解し、腫瘍の進行を阻害する体の自然な能力を回復しました。

"We found that ASOs can rapidly boost poison exon inclusion, essentially tricking the cancer cell into turning off its own growth signals," said Leclair. "These poison exons work like a rheostat, quickly adjusting protein levelsand that could make ASOs a highly precise and effective therapy for aggressive cancers."

「ASOSは毒エクソンの包含を急速に高めることができ、本質的にがん細胞を抑制して独自の成長信号をオフにすることがわかった」とLeclair氏は述べた。 「これらの毒エクソンはレオスタットのように機能し、タンパク質レベルを迅速に調整し、ASOSを攻撃的な癌の非常に正確で効果的な治療にすることができます。」

Interestingly, when researchers completely removed TRA2b proteins using CRISPR gene editing, tumors continued to growsuggesting that targeting the RNA rather than the protein could be a more effective approach. "This tells us that poison-exon-containing RNA doesn't just silence TRA2b," explained Anczukow. "It likely sequesters other RNA-binding proteins, creating an even more toxic environment for cancer cells."

興味深いことに、研究者がCRISPR遺伝子編集を使用してTRA2Bタンパク質を完全に除去した場合、タンパク質ではなくRNAを標的とすることがより効果的なアプローチになる可能性があることを腫瘍が成長し続けました。 「これは、毒物を含むRNAがTRA2Bを沈黙させるだけではないことを教えてくれます」とAnczukowは説明しました。 「他のRNA結合タンパク質を隔離し、癌細胞にとってさらに有毒な環境を作り出す可能性があります。」

Further studies will refine ASO-based therapies and explore their delivery to tumors. However, preliminary data suggest that ASOs are highly specific and do not interfere with normal cellular function, making them promising candidates for future cancer treatments.

さらなる研究では、ASOベースの治療法を改良し、腫瘍への分娩を調査します。ただし、予備データは、ASOが非常に特異的であり、正常な細胞機能を妨げないことを示唆しており、将来の癌治療の有望な候補者になっています。

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