Réécrire le script: cibler un épissage d'ARN alternatif pour traiter le cancer

En décidant quelles séquences à garder et celles à couper, l'éditeur peut créer un drame, une comédie ou même un thriller de la même matière première.

California [US], March 16 : Alternative RNA splicing is similar to a movie editor cutting and rearranging scenes from the same video to produce distinct versions of a film. By deciding which sequences to keep and which to cut, the editor can create a drama, a comedy, or even a thriller from the same raw material.

Californie [US], 16 mars: L'épissage alternatif d'ARN est similaire à un éditeur de films coupant et réorganisant les scènes de la même vidéo pour produire des versions distinctes d'un film. En décidant quelles séquences à garder et celles à couper, l'éditeur peut créer un drame, une comédie ou même un thriller de la même matière première.

Similarly, cells splice RNA in various ways to make a wide range of proteins from a single gene, fine-tuning their activity to meet specific needs. However, when cancer rewrites the script, this process is disrupted, promoting tumor growth and survival.

De même, les cellules épissent l'ARN de diverses manières pour fabriquer un large éventail de protéines à partir d'un seul gène, réglant leur activité pour répondre aux besoins spécifiques. Cependant, lorsque le cancer réécrit le script, ce processus est perturbé, favorisant la croissance tumorale et la survie.

In a recent study, scientists from The Jackson Laboratory (JAX) and UConn Health not only show how cancer hijacks this tightly regulated splicing and rearranging of RNA but also introduce a potential therapeutic strategy that could slow or even shrink aggressive and hard-to-treat tumors. This discovery could transform how we treat aggressive cancers, such as triple-negative breast cancer and certain brain tumors, where current treatment options are limited.

Dans une étude récente, les scientifiques du Jackson Laboratory (JAX) et de la santé UConn montrent non seulement comment le cancer détourne cette épissage étroitement régulé et le réarrangement de l'ARN, mais introduit également une stratégie thérapeutique potentielle qui pourrait ralentir ou même réduire les tumeurs agressives et difficiles à traiter. Cette découverte pourrait transformer la façon dont nous traitons les cancers agressifs, tels que le cancer du sein triple négatif et certaines tumeurs cérébrales, où les options de traitement actuelles sont limitées.

At the heart of this work, led by Olga Anczukow, an associate professor at JAX and co-program leader at the NCI-designated JAX Cancer Center, are tiny genetic elements called poison exons, nature's own "off switch" for protein production. When these exons are included in an RNA message, they trigger its destruction before a protein can be madepreventing harmful cellular activity. In healthy cells, poison exons regulate the levels of key proteins, keeping the genetic machinery in check. But in cancer, this safety mechanism often fails.

Au cœur de cette œuvre, dirigée par Olga Anczukow, professeur agrégé chez JAX et co-programme chef du Jax Cancer Center désigné par le NCI, se trouvent de minuscules éléments génétiques appelés Exons Poison, la propre interrupteur de la nature pour la production de protéines. Lorsque ces exons sont inclus dans un message d'ARN, ils déclenchent sa destruction avant qu'une protéine ne puisse être une activité cellulaire nocive. Dans les cellules saines, les exons du poison régulent les niveaux de protéines clés, en maintenant les machines génétiques. Mais dans le cancer, ce mécanisme de sécurité échoue souvent.

Anczukow and her team, including Nathan Leclair, an MD/PhD graduate student at UConn Health and The Jackson Laboratory who spearheaded the research, and Mattia Brugiolo, a staff researcher who contributed his expertise, discovered that cancer cells suppress poison exon activity in a critical gene called TRA2b. As such, levels of TRA2b protein increase inside cancer cells, causing tumor proliferation.

Anczukow et son équipe, dont Nathan LeClair, une étudiante diplômée de MD / PhD à UConn Health et le Jackson Laboratory qui ont dirigé la recherche, et Mattia Brugiolo, un chercheur d'état-major qui a contribué son expertise, a découvert que les cellules cancéreuses suppriment l'activité d'exon poison dans un gène critique appelé TRA2B. En tant que tels, les niveaux de protéine TRA2B augmentent à l'intérieur des cellules cancéreuses, provoquant une prolifération tumorale.

Furthermore, the team found a correlation between levels of poison exons and patient outcomes. "We've shown for the first time that low levels of poison exon inclusion in the TRA2b gene are associated with poor outcomes in many different cancer types, and especially in aggressive and difficult-to-treat cancers," said Anczukow. These include breast cancer, brain tumors, ovarian cancers, skin cancers, leukemias, and colorectal cancers, Anczukow explained.

En outre, l'équipe a trouvé une corrélation entre les niveaux d'exons de poison et les résultats des patients. "Nous avons montré pour la première fois que de faibles niveaux d'inclusion d'exon du poison dans le gène TRA2B sont associés à de mauvais résultats dans de nombreux types de cancer différents, et en particulier à des cancers agressifs et difficiles à traiter", a déclaré Anczukow. Il s'agit notamment du cancer du sein, des tumeurs cérébrales, des cancers de l'ovaire, des cancers de la peau, des leucémies et des cancers colorectaux, a expliqué Anczukow.

Anczukow, Leclair, and Brugiolo then went on to see if they could increase the inclusion of the poison exon in the TRA2b gene and reactivate the kill switch. They found their answer in antisense oligonucleotides (ASOs)synthetic RNA fragments that can be designed to increase poison exon inclusion in specific ways. When introduced into cancer cells, ASOs effectively flipped the genetic switch, restoring the body's natural ability to degrade excess TRA2b RNA and inhibit tumor progression.

Anczukow, LeClair et Brugiolo ont ensuite vu s'ils pouvaient augmenter l'inclusion de l'exon du poison dans le gène TRA2B et réactiver l'interrupteur de mise à mort. Ils ont trouvé leur réponse dans les fragments d'ARN synthétiques antisens (ASOS) qui peuvent être conçus pour augmenter l'inclusion des exons de poison de manière spécifique. Lorsqu'il est introduit dans les cellules cancéreuses, ASOS a effectivement renversé l'interrupteur génétique, restaurant la capacité naturelle du corps à dégrader l'excès d'ARN Tra2b et inhiber la progression tumorale.

"We found that ASOs can rapidly boost poison exon inclusion, essentially tricking the cancer cell into turning off its own growth signals," said Leclair. "These poison exons work like a rheostat, quickly adjusting protein levelsand that could make ASOs a highly precise and effective therapy for aggressive cancers."

"Nous avons constaté que les ASOS peuvent rapidement stimuler l'inclusion des exons du poison, incitant essentiellement la cellule cancéreuse à désactiver ses propres signaux de croissance", a déclaré LeClair. "Ces exons de poison fonctionnent comme un rhéostat, ajustant rapidement les niveaux de protéines et qui pourraient faire de l'ASOS une thérapie très précise et efficace pour les cancers agressifs."

Interestingly, when researchers completely removed TRA2b proteins using CRISPR gene editing, tumors continued to growsuggesting that targeting the RNA rather than the protein could be a more effective approach. "This tells us that poison-exon-containing RNA doesn't just silence TRA2b," explained Anczukow. "It likely sequesters other RNA-binding proteins, creating an even more toxic environment for cancer cells."

Fait intéressant, lorsque les chercheurs ont complètement supprimé les protéines TRA2B en utilisant l'édition du gène CRISPR, les tumeurs ont continué à se développer que le ciblage de l'ARN plutôt que la protéine pourrait être une approche plus efficace. "Cela nous dit que l'ARN contenant du poison ne se contente pas de silence TRA2B", a expliqué Anczukow. "Il séquestre probablement d'autres protéines de liaison à l'ARN, créant un environnement encore plus toxique pour les cellules cancéreuses."

Further studies will refine ASO-based therapies and explore their delivery to tumors. However, preliminary data suggest that ASOs are highly specific and do not interfere with normal cellular function, making them promising candidates for future cancer treatments.

D'autres études affineront les thérapies basées sur l'ASO et exploreront leur livraison aux tumeurs. Cependant, les données préliminaires suggèrent que les ASO sont très spécifiques et n'interfèrent pas avec la fonction cellulaire normale, ce qui en fait des candidats prometteurs pour de futurs traitements contre le cancer.

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