Umschreiben des Skripts: Targeting Alternatives RNA -Spleißen zur Behandlung von Krebs

Indem der Herausgeber entscheidet, welche Sequenzen zu behalten sind und welche er schneiden soll, kann er ein Drama, eine Komödie oder sogar einen Thriller aus demselben Rohstoff erstellen.

California [US], March 16 : Alternative RNA splicing is similar to a movie editor cutting and rearranging scenes from the same video to produce distinct versions of a film. By deciding which sequences to keep and which to cut, the editor can create a drama, a comedy, or even a thriller from the same raw material.

Kalifornien [USA], 16. März: Alternatives RNA -Spleißen ähnelt einem Filmeditor, der Szenen aus demselben Video schneidet und neu ordnet, um unterschiedliche Versionen eines Films zu produzieren. Indem der Herausgeber entscheidet, welche Sequenzen zu behalten sind und welche er schneiden soll, kann er ein Drama, eine Komödie oder sogar einen Thriller aus demselben Rohstoff erstellen.

Similarly, cells splice RNA in various ways to make a wide range of proteins from a single gene, fine-tuning their activity to meet specific needs. However, when cancer rewrites the script, this process is disrupted, promoting tumor growth and survival.

In ähnlicher Weise spleifen Zellen RNA auf verschiedene Weise, um eine Vielzahl von Proteinen aus einem einzelnen Gen aus zu erstellen, was ihre Aktivität fegt, um den spezifischen Bedürfnissen zu erfüllen. Wenn Krebs das Skript jedoch umschreibt, wird dieser Prozess gestört und fördert das Tumorwachstum und das Überleben.

In a recent study, scientists from The Jackson Laboratory (JAX) and UConn Health not only show how cancer hijacks this tightly regulated splicing and rearranging of RNA but also introduce a potential therapeutic strategy that could slow or even shrink aggressive and hard-to-treat tumors. This discovery could transform how we treat aggressive cancers, such as triple-negative breast cancer and certain brain tumors, where current treatment options are limited.

In einer kürzlich durchgeführten Studie zeigen Wissenschaftler des Jackson Laboratory (JAX) und UConn Health nicht nur, wie Krebs dieses streng regulierte Spleißen und Umbau von RNA entführt, sondern auch eine potenzielle therapeutische Strategie einführen, die aggressive und schwer zu befindliche Tumoren verlangsamen oder sogar schrumpfen könnte. Diese Entdeckung könnte die Behandlung von aggressiven Krebserkrankungen wie dreifach negativen Brustkrebs und bestimmten Hirntumoren verändern, bei denen die aktuellen Behandlungsoptionen begrenzt sind.

At the heart of this work, led by Olga Anczukow, an associate professor at JAX and co-program leader at the NCI-designated JAX Cancer Center, are tiny genetic elements called poison exons, nature's own "off switch" for protein production. When these exons are included in an RNA message, they trigger its destruction before a protein can be madepreventing harmful cellular activity. In healthy cells, poison exons regulate the levels of key proteins, keeping the genetic machinery in check. But in cancer, this safety mechanism often fails.

Im Zentrum dieser Arbeit, angeführt von Olga Anczukow, einem außerordentlichen Professor bei JAX und Co-Program-Leiter des NCI-gestalteten JAX Cancer Center, sind winzige genetische Elemente, die als Poison Exons bezeichnet werden, die "Off Switch" der Natur für die Proteinproduktion. Wenn diese Exons in eine RNA -Nachricht aufgenommen werden, lösen sie ihre Zerstörung aus, bevor ein Protein eine schädliche zelluläre Aktivität von Madeprevents sein kann. In gesunden Zellen regulieren Gift -Exons die Werte der Schlüsselproteine ​​und halten die genetischen Maschinen in Schach. Bei Krebs schlägt dieser Sicherheitsmechanismus jedoch oft fehl.

Anczukow and her team, including Nathan Leclair, an MD/PhD graduate student at UConn Health and The Jackson Laboratory who spearheaded the research, and Mattia Brugiolo, a staff researcher who contributed his expertise, discovered that cancer cells suppress poison exon activity in a critical gene called TRA2b. As such, levels of TRA2b protein increase inside cancer cells, causing tumor proliferation.

Anczukow und ihr Team, darunter Nathan Leclair, ein Doktorand von MD/PhD bei UConn Health, und das Jackson Laboratory, der die Forschung anführte, und Mattia Brugiolo, eine Mitarbeiterforscherin, die sein Fachwissen einbrachte, stellte fest, dass Krebszellen die Aktivität der Gift -Exon in einem kritischen Gen namens TRA2b unterdrücken. Daher nehmen die Spiegel des TRA2B -Proteins in Krebszellen zu und verursachen Tumorproliferation.

Furthermore, the team found a correlation between levels of poison exons and patient outcomes. "We've shown for the first time that low levels of poison exon inclusion in the TRA2b gene are associated with poor outcomes in many different cancer types, and especially in aggressive and difficult-to-treat cancers," said Anczukow. These include breast cancer, brain tumors, ovarian cancers, skin cancers, leukemias, and colorectal cancers, Anczukow explained.

Darüber hinaus fand das Team eine Korrelation zwischen Gift -Exons und Patientenergebnissen. "Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass ein niedriges Maß an Gift-Exon-Inklusion in das TRA2B-Gen mit schlechten Ergebnissen bei vielen verschiedenen Krebsarten und insbesondere bei aggressiven und schwer zu verwurzelten Krebsarten verbunden ist", sagte Anczukow. Dazu gehören Brustkrebs, Hirntumoren, Eierstockkrebs, Hautkrebs, Leukämien und kolorektale Krebserkrankungen, erklärte Anczukow.

Anczukow, Leclair, and Brugiolo then went on to see if they could increase the inclusion of the poison exon in the TRA2b gene and reactivate the kill switch. They found their answer in antisense oligonucleotides (ASOs)synthetic RNA fragments that can be designed to increase poison exon inclusion in specific ways. When introduced into cancer cells, ASOs effectively flipped the genetic switch, restoring the body's natural ability to degrade excess TRA2b RNA and inhibit tumor progression.

Anczukow, Leclair und Brugiolo fanden dann fest, ob sie die Aufnahme des Gift -Exon in das TRA2B -Gen erhöhen und den Kill -Switch reaktivieren konnten. Sie fanden ihre Antwort in Antisense -Oligonukleotiden (ASOS) -Synthetischen RNA -Fragmenten, die so konzipiert werden können, dass die Eingliederung von Gift -Exon auf bestimmte Weise erhöht wird. Bei der Einführung in Krebszellen drehte ASOS den genetischen Schalter effektiv um und stellte die natürliche Fähigkeit des Körpers zur Abbau von überschüssigen TRA2B -RNA und hemmte das Fortschreiten des Tumors.

"We found that ASOs can rapidly boost poison exon inclusion, essentially tricking the cancer cell into turning off its own growth signals," said Leclair. "These poison exons work like a rheostat, quickly adjusting protein levelsand that could make ASOs a highly precise and effective therapy for aggressive cancers."

"Wir fanden heraus, dass ASOS die Inklusion von Gift -Exon schnell fördern und die Krebszelle im Wesentlichen dazu bringen können, ihre eigenen Wachstumssignale auszuschalten", sagte Leclair. "Diese Gift -Exons wirken wie ein Rheostat und passen schnell die Proteinspiegel an und könnten ASOs zu einer sehr präzise und wirksamen Therapie für aggressive Krebsarten machen."

Interestingly, when researchers completely removed TRA2b proteins using CRISPR gene editing, tumors continued to growsuggesting that targeting the RNA rather than the protein could be a more effective approach. "This tells us that poison-exon-containing RNA doesn't just silence TRA2b," explained Anczukow. "It likely sequesters other RNA-binding proteins, creating an even more toxic environment for cancer cells."

Interessanterweise, wenn Forscher TRA2B -Proteine ​​mithilfe der CRISPR -Genbearbeitung vollständig beseitigt haben, kehrte die Tumoren weiterhin ein, dass es ein wirksamerer Ansatz sein könnte, auf die RNA und nicht auf das Protein zu richten. "Dies sagt uns, dass gift-exonhaltige RNA nicht nur TRA2B zum Schweigen bringt", erklärte Anczukow. "Es sequestt wahrscheinlich andere RNA-bindende Proteine ​​und schafft eine noch toxische Umgebung für Krebszellen."

Further studies will refine ASO-based therapies and explore their delivery to tumors. However, preliminary data suggest that ASOs are highly specific and do not interfere with normal cellular function, making them promising candidates for future cancer treatments.

Weitere Studien werden in ASO basierende Therapien verfeinert und ihre Abgabe an Tumoren untersuchen. Vorläufige Daten deuten jedoch darauf hin, dass ASOS hochspezifisch sind und die normale zelluläre Funktion nicht beeinträchtigen, wodurch sie vielversprechende Kandidaten für zukünftige Krebsbehandlungen machen.

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